不对称催化是获得手性物质最高效的方法之一，创制高效高选择性的优势手性配体和催化剂是不对称催化领域最重要和最具挑战性的核心科学问题。四川大学化学学院冯小明教授领衔的科研团队经过20余年潜心研究完成的新型优势双氮氧配体和高效不对称催化项目，设计合成了一类全新的具有柔性构象的手性双氮氧酰胺化合物，被公认为优势手性配体和催化剂。该项研究成果打破了传统优势配体刚性构象的要求，可实现50多类重要的不对称催化反应，为多个手性药物分子和天然产物提供了高效精准的合成途径，在该领域实现了我国从0到1的原创性突破，也因此于8月28日获得了2020年陈嘉庚科学奖化学科学奖。
催化本领强
全凭“双节棍”
双氮氧配体是一类具有C2对称性的手性氧化胺类化合物。这类化合物原料价廉易得，合成简便，可修饰性和可调性强，对水和空气也不敏感。手性双氮氧自身可以作为有机小分子催化剂促进不对称反应，也可作为手性配体，通过2个胺氧和2个酰胺氧与金属配位，形成新的手性双氮氧酰胺—金属配合物催化剂。它在50多种不对称催化反应中具有很好的活性和立体选择性，代表了一类新型优势手性配体和催化剂。
与其他一些优势手性配体相比较，双氮氧配体的显著特点在于其构象。它具有一条构象柔性的烷基链，在与金属离子配位时组成配体的各个结构单元构象发生转变，形成手性“口袋”形状的手性金属配合物催化剂。“这一过程类似于中国功夫中的双节棍，用一条柔性链子将两个刚性的手柄连接，当找到合适的作用点时，工具将变得刚柔相济、很强大。”冯小明形象地解释着其中的原理。
手性双氮氧配体能够与20多种金属离子配位形成手性金属配合物，高效高选择性地催化50多类不对称反应，其中包括10余类具有挑战性和以前无法实现的不对称催化新反应，实现了从0到1的突破，为一些手性药物和候选药物的合成提供了核心路线，如抗癫痫药物普瑞巴林、抗抑郁药物帕罗西汀以及抗疟疾候选药物KAE609等。
冯小明进一步解释道，具有柔性构象手性双氮氧配体与金属离子配位形成手性“口袋”，根据底物的不同，“口袋”空腔的大小可做出相应改变，以形成适应反应底物的有利反应环境和手性诱导作用，得到优秀的立体选择性。
潜心二十载
妙手偶得之
冯小明科研团队从事不对称催化领域的研究已经有20多年的时间了，新型优势双氮氧配体的诞生也并非一蹴而就。谈到它的研发思路，冯小明介绍说：“将手性双氮氧酰胺作为配体的研究具有一定的机遇，来源于我们早期开展不对称催化硅腈化反应。”
基于对上述反应机理的理解，冯小明科研团队想要设计一类同时具有路易斯碱和路易斯酸的双功能小分子催化剂，以提高反应活性和对映选择性。他们偶然间发现了一类很少引起关注的路易斯碱——氧化胺，并选择手性氨基酸为氮源，将羧酸转化成酰胺，并在此基础上引入C2对称性的设计策略，通过一个链状烷烃将2个氮氧酰胺连接，增强手性控制。
“2005年，我们首次将手性双氮氧用作有机小分子催化剂催化醛的不对称硅腈化反应，以期得到高的活性和选择性。”冯小明介绍说，但在研究之初却碰到了反应收率和选择性不稳定的问题，通过多种控制实验和分析，他们发现在合成手性双氮氧过程中用到了碳酸钾处理反应，催化剂中残留少量碳酸钾，研究发现碳酸钾自身能够高效催化硅腈化反应得到消旋体。
“探索性研究能够产生许多意想不到的收获。”冯小明表示，基于上述发现，他们进一步设计了利用简单的手性苯甘氨酸钠盐为催化剂，即能高选择性地实现酮的不对称硅腈化反应。他们力图拓展氮氧化合物的催化性能，但对其作为配体的性质了解及其有限。通过不断尝试，最终于2007年通过手性双氮氧与三溴化铟形成的手性金属配合物催化剂，实现了酮的不对称烯丙基化反应，进而产生了后续手性双氮氧作为配体的系统深入的研究工作和成果。
冠名“冯”反应
走向全世界
冯小明科研团队研究的这一类具有柔性构象的手性双氮氧酰胺化合物，被称作“冯氏”配体，是目前公认的新型优势手性配体和催化剂。它为一些手性药物和候选药物的合成提供了核心路线，其中一例被冠名为Roskamp-Feng反应(Feng代表冯小明)。
Roskamp-Feng反应最早是Roskamp博士发现，是指在四氯化锡等催化剂条件下，重氮乙酸酯能与醛发生反应，化学选择性地生成重要的有机合成中间体β-酮酸酯。“2010年，我们利用手性双氮氧配体L-RaPr2与三氟甲磺酸钪形成的手性金属配合物催化剂，促进α-取代重氮酯与醛的反应，首次实现了高收率、高化学选择性和高对映选择性地得到光学活性α-取代β-酮酸酯，反应条件温和，催化剂用量可低至万分之五。”冯小明解释着冠名的缘由。
实现不对称催化Roskamp反应不仅要控制反应的活性、化学选择性和对映选择性，还存在光学活性产物易消旋化的问题，即α-取代β-酮酸酯的两种对映异构体分子之间很容易相互转化，从而失去光学活性。美国通用有机化学教材中曾指出“不能制备手性中心位于2个羰基之间光学活性β-酮酸酯”。Roskamp-Feng反应的实现纠正了这一结论。
“不对称催化的核心是发展原创性的高效高选择性的催化剂。然而，最初独立开展研究工作的几年里，我们都没有找到高效的又具有自己标签的催化剂。直到2007年，关于手性双氮氧作为配体的不对称催化研究才有了突破性进展。自此之后，该类手性催化剂和配体强大的催化能力不断被发掘，目前已成为商品化的催化剂向全世界销售，被国内外十多个知名高校课题组和多家企业成功应用，现在我们的研究成果既摆上了书架又搁上了货架。”冯小明自豪地说。
不对称催化合成经过几十年的发展，已经取得巨大进步，但仍将是未来合成化学领域最前沿和最具挑战性的方向之一。该领域目前存在一些问题和挑战，如新的手性催化剂理性设计，手性催化剂在规模化工业生产中的应用、回收以及普适性问题等。“目前我们的研究重点仍是不对称催化合成领域。今后将以原创性、创新性、引领性和有用性为准则，发展不催称催化新反应、新方法、新策略，为手性催化剂设计合成提供理论指导，为具有重要用途的手性药物分子、天然产物以及重要中间体等的合成提供高效、高选择性、精准和绿色的核心技术，并希望将取得的成果产业化，服务于经济发展，造福于民众。”冯小明表示。
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